Le prime testimonianze risalgono al 1160, ma sarà solamente nel 1253, con il trasferimento del fonte battesimale fino ad allora ad Attiggio, che diverrà la chiesa madre della città di Fabriano e del contado. A causa dei molteplici rifacimenti susseguitesi nel corso dei secoli, l’ultimo degli anni 1607-1617 ad opera dell’architetto urbinate Muzio Oddi, al quale si deve l'aspetto attuale, dell’antica struttura trecentesca rimangono esigui elementi architettonici, come la linea esterna dell’abside ed alcune vestigia di antiche cappelle.

Alla destra degli stalli del coro si accede alla “Cappella di S. Lorenzo”, il cui ciclo di affreschi trecenteschi realizzati dall’artista fabrianese Allegretto Nuzi, raffigura storie della vita del Santo. Dalla sacrestia si accede alla cappella della S. Croce e di S. Giovanni Evangelista, affrescate da Giovanni di Corraduccio e dal Maestro di S.Verecondo. L’interno della chiesa si presenta ad un’unica ampia navata con sei cappelle su ogni lato, ciascuna delle quali ornata da pregevoli stucchi, fregi dorati ed impreziosita da opere dei più celebri pittori del tempo quali Gentileschi, Cantarini, Salvator Rosa, Claudio Veronese, Guerrieri, Puglia e Ridolfi. Nel 1985 l’artista fabrianese Guelfo Bianchini realizza una meravigliosa vetrata raffigurante S.Venanzio che impreziosisce la Cattedrale a lui dedicata.